כולסטרול מצוי ורצוי: מהי הרמה הנורמלית של כולסטרול ?

בנובלה "שעת הפעמונים" מאת זורז' סימנון (תרגם: יהושע קנז, הוצאת עם עובד, 2004), שנכתבה בסוף שנות ה- 50 של המאה שעברה, מסופר סיפורו של רנה מוגרה, עורך עיתון רב השפעה, באמצע שנות הארבעים לחייו, המאושפז בגלל אירוע מוחי. באחת מהסצנות בסיפור, נכנס לחדרו של מוגרה רופאו האישי, מצית סיגריה ואומר לו: "רמת הכולסטרול שלך 250, לחץ הדם 160. מצבך מצוין". מנקודת מבטו של הקורא בן ימינו, נשמעת הצהרה זו (ועוד מפיו של רופא מעשן!) מוזרה. הרי מדובר בלחץ דם ובערך כולסטרול גבוהים מאד!

טענה המושמעת פעמים רבות, כולל ע"י רופאים, היא שרמת הכולסטרול המוגדרת "נורמלית" הנה "מטרה נעה". ערכי הכולסטרול הרצויים מתעדכנים חדשות לבקרים, ותמיד כלפי מטה. זאת ועוד: בעוד שבתשובת המעבדה מוגדרים ערכי נורמה לרוב המכריע של הבדיקות, הרי שלערכי הכולסטרול לא ניתנים ערכים כאלה, ובמקומם מופיע משפט בנוסח "הערך הרצוי תלוי במידת הסיכון למחלות לב". מדוע יש ערכי נורמה לרמת הנתרן או האשלגן ולא לרמת הכולסטרול?

בחלק זה של סדרת המאמרים על כולסטרול וטרשת העורקים נדון בשינויים שחלו במהלך השנים בהבנה של מושג "ערך כולסטרול הנורמלי" אל מול ה"ערך כולסטרול הרצוי".

כיצד נקבע ערך נורמלי של בדיקת מעבדה ומה משמעותו?

ברוב המקרים נקבעים ערכי הנורמה של בדיקת מעבדה לפי ההתפלגות באוכלוסיה הנחשבת בריאה. בחלק גדול מהמקרים התפלגות זו נותנת "עקומת פעמון", ובאופן שרירותי נקבע כי ערך שאינו חורג ביותר משתי סטיות תקן מהממוצע הנו ערך נורמלי (תמונה מס' 1). מכאן, שגם לפי הגדרת הנורמליות, כ- 5% מהאוכלוסיה הבריאה יהיו בעלי ערך חורג מה"נורמה" לאותה בדיקה.

קביעה כזו של ערכי הנורמה אינה מתחשבת במשמעות הקלינית של תוצאת הבדיקה. דוגמה לכך מובאת ע"י שטיינברג בסדרת מאמריו על ההיסטוריה של המחלוקת בדבר חשיבות הכולסטרול בפתוגנזה של טרשת העורקים (1): בעבר היו כפרים באזורים ההרריים של שווייץ בהם התזונה היתה ענייה ביוד. כתוצאה מכך, היו רבים מהתושבים באותם כפרים בעלי זפק (Goiter). לו היתה נמדדת רמת ה- TSH בכפרים אלה, היינו מוצאים כי ה"רמה הנורמלית" הנה  mIU/L7-8.  שימוש בערכי הנורמה המקובלים בארה"ב, למשל, של עד  mIU/L5, היה מביא לכך שכרבע מהתושבים היו נחשבים בעלי תוצאה לא תקינה! ולמרות זאת, העשרת התזונה ביוד הביאה לירידה בערכי ה"נורמה" של TSH, ובד בבד להיעלמות הזפק בקרב התושבים. מכאן, שערכי הנורמה בכפרים אלה לא שיקפו מצב של בריאות טובה.

דוגמא נוספת לקביעת ערכי נורמה לפי שיקולים קליניים הנה קביעת הנורמה של ערכי הגלוקוזה. עוד בשנת 1997 נקבעו ערכי הנורמה (וכנגזרת מכך, הערכים המגדירים נוכחות סוכרת), לא כערכי הממוצע באוכלוסיה, אלא כערכים שמעליהם עולה שכיחות סיבוכי הסוכרת, ובעיקר רטינופתיה (2).

מכאן, שבבואנו לקבוע ערך רצוי של בדיקת מעבדה כלשהי, עלינו להתחשב לא רק בהתפלגות של ערך זה באוכלוסיה, אלא בעיקר במשמעות הקלינית של ערכים אלה. ערכים הגורמים לתחלואה ותמותה יחשבו "לא תקינים", גם אם הם נמצאים בטווח ההתפלגות הנורמלית באוכלוסיה.

הערכים המצויים והרצויים של כולסטרול

בשנות הארבעים של המאה שעברה, ערכי הכולסטרול הכולל (Total cholesterol) ב- 95% מתושבי ארה"ב היו מתחת ל- 280 מ"ג לד"ל (1). מכאן, שלפי ההגדרה הסטטיסטית של ערכי הנורמה, רק בעלי ערך גבוה מ- 280 מ"ג לד"ל נחשבו להיפרכולסטרולמיים, ואכן הרופאים באותה עת לא החשיבו ערכים נמוכים יותר ככאלה המצריכים טיפול, מאחר והם נחשבו "נורמליים".

שורה של מחקרים אפידמיולוגיים הביאו לשינוי הגישה והראו כי ערכי הנורמה המקובלים אינם משקפים את הסיכון לפתח מחלות לב וכלי דם. שניים מהחשובים שבהם יפורטו להלן.

הראשון במחקרים אלה היה מחקר שבע הארצות של אנסל קיס (3). במחקר זה נבדקו ערכי הכולסטרול בקרב תושבים במספר מחוזות בשבע ארצות (יוגוסלביה, איטליה, יוון, הולנד, יפן, פינלנד וארה"ב), והושוו לשכיחות התמותה ממחלת לב כלילית במחוזות אלה. הממצא הראשון היה, כי ערכי ה"נורמה" של הכולסטרול שונים באופן קיצוני באוכלוסיות השונות: מממוצע של 160 מ"ג לד"ל ביפן ועד ממוצע של מעל 260 מ"ג לד"ל בפינלנד. חשוב מכך, הסיכון לתמותה ממחלת לב כלילית בעשר שנות מעקב באוכלוסיות אלה עמד ביחס ישר לרמת הכולסטרול הממוצעת: משיעור של 5 מקרי מוות ל- 1000 תושבים ביפן, עד לשיעור של 70 מקרי מוות ל- 1000 תושבים בפינלנד. מכאן, ומאחר וכמו שהראנו במאמר הקודם בסדרה, קיים קשר סיבתי בין כולסטרול למחלות לב וכלי דם, הרי שערך כולסטרול כולל של 160 מ"ג לד"ל הנו ערך רצוי יותר, גם אם הנו נמוך משמעותי מהערך ה"נורמלי" באוכלוסיה מסוימת.

המחקר המשפיע ביותר הנו מחקר פרמינגהם. מחקר זה, שהחל בשנת 1950 וממשיך עד עצם היום הזה, עוקב אחרי אלפי תושבים בעיירה פרמינגהם שבמסצ'וסטס. מחקר זה הדגים את הקשר שבין רמת הכולסטרול לבין הסיכון לתחלואה כלילית. כך, למשל, הסיכון לפתח מחלת לב כלילית במהלך החיים בקרב גברים בני 40 היה 31% אם רמת הכולסטרול שלהם היתה פחות מ- 200 מ"ג לד"ל (מקביל לרמת LDL כולסטרול של פחות מ- 130 מ"ג לד"ל), 43% אם רמת הכולסטרול שלהם היתה 200-239 מ"ג לד"ל (מקביל לרמת LDL כולסטרול של 130-159 מ"ג לד"ל), ו- 57% אם רמת הכולסטרול שלהם היתה מעל 240 מ"ג לד"ל (מקביל לרמת LDL כולסטרול של מעל 160 מ"ג לד"ל) (4). זאת ועוד: ל- 80% מהלוקים בהתקפי לב היו ערכי כולסטרול שנחשבו תקינים, ולמעלה משליש מהנבדקים עם רמת כולסטרול "תקינה" פיתחו מחלת לב כלילית (תמונה מס' 2).

מחקרים אפידמיולוגיים אלה ואחרים הדגימו עליה בסיכון לתחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם החל מערכי כולסטרול של 100 מ"ג לד"ל (5). מחקרים גנטיים איששו את הממצאים האפידמיולוגיים. כך, למשל, במחקר ה- ARIC, בו עקבו אחר כ- 16,000 נבדקים במשך 15 שנה, נמצא כי לנשאי מוטציה בגן לחלבון PCSK9, בעלי רמה ממוצעת של LDL-כולסטרול של 100 מ"ג לד"ל, יש שכיחות מחלת לב איסכמית הנמוכה ב- 88% מאשר באוכלוסיה הכללית, בה רמת ה- LDL הכולסטרול הממוצעת היתה 140 מ"ג לד"ל (6).

לאור זאת, ברור כי ערכי הנורמה הסטטיסטית באוכלוסיה אינם משקפים את הערך הרצוי מבחינה בריאותית, ולכן קבעו האיגודים המקצועיים השונים כי הערך האידיאלי של LDL-כולסטרול הנו פחות מ- 100 מ"ג לד"ל (5).

אם כך, האם יש לטפל בכולם על מנת להגיע לערך האידיאלי של כולסטרול?

מאחר ולרוב המכריע של האוכלוסיה יש ערכי כולסטרול מעל 100 מ"ג לד"ל, נשאלת השאלה האם יש לטפל בכולם על מנת להגיע לערכים אלה. בבואנו לדון בשאלה זו, עלינו להביא בחשבון לא רק את הערך הרצוי, אלא גם את המחיר של ההגעה לערך זה (הן המחיר הכלכלי והן המחיר בתופעות לוואי). טיפול יחשב כרצוי אם יביא לירידה משמעותית בסיכון המוחלט לתחלואה, במחיר נמוך ועם שכיחות נמוכה של תופעות לוואי.

דוגמא לכך מובאת בטבלא מס' 1. נניח שקיימת מחלה קשה, שיש לנו את האפשרות לחזות את הסיכון לחלות בה. נניח גם כי קיימת תרופה, המורידה את הסיכון לחלות במחלה זו ב- 50%, אך אחוז אחד מהנוטלים תרופה זו עלולים ללקות בתופעות לוואי. כפי שניתן לראות בטבלא, במטופל בעל סיכון גבוה לחלות במחלה, התועלת שבטיפול (הירידה המוחלטת בסיכון) עולה בהרבה על הסיכון לתופעות לוואי. לעומת זאת, במטופל בעל סיכון נמוך לחלות במחלה, הנזק הפוטנציאלי שבטיפול עולה בהרבה על התועלת הצפויה.

מכאן, שההחלטה האם וכיצד לטפל על מנת להוריד את ערכי הכולסטרול, תלויה בראש ובראשונה במידת הסיכון לחלות במחלת לב כלילית. ככל שהסיכון גבוה יותר, התועלת שבטיפול גדולה יותר, בעוד שבמטופלים בעלי סיכון נמוך, התועלת שבטיפול זניחה.

מסיבה זו, ההמלצות הטיפוליות מדגישות את הצורך בהערכת הסיכון לפתח מחלה כלילית על מנת להחליט אם יש צורך בטיפול. האמריקאים משתמשים במודל הערכת הסיכון של פרמינגהם (5), בעוד שהאירופאים משתמשים במודל ה- SCORE (7). שני המודלים מעריכים את הסיכון הגלובלי ללקות במחלת לב כלילית על סמך גורמי הסיכון השונים: גיל, מין, ערכי כולסטרול כולל ו- HDL-כולסטרול, ערכי לחץ דם, עישון ועוד.

מובן מאליו שחולים עם מחלה טרשתית מוכחת נחשבים כבעלי סיכון גבוה במיוחד. חולי סוכרת נחשבים גם הם לבעלי רמת סיכון גבוהה, לאור מחקרים רבים שהראו שהסיכון של חולה סוכרת ללא מחלה כלילית לפתח אוטם שריר הלב זהה לזה של מי שכבר לקה באוטם (8).

חשוב להדגיש כי המודלים להערכת הסיכון אינם מושלמים, וכי קיימים גורמי סיכון משמעותיים שאינם נכללים בהם, כמו סיפור משפחתי של מחלה טרשתית בגיל צעיר, מצבים דלקתיים שונים, וכן התסמונת המטבולית ומצבים קדם סוכרתיים. במטופלים בהם קיימים מצבים אלה, הסיכון הנו ככל הנראה גבוה מהמחושב עפ"י המודלים.

מטופלים ברמת הסיכון הגבוהה ביותר (כאלה עם מחלה טרשתית ידועה, חולי סוכרת וכאלה עם סיכון גבוה לפי המודל) יטופלו בצורה אינטנסיבית על מנת להגיע לערכי LDL-כולסטרול של פחות מ- 70 מ"ג לד"ל. מטופלים בעלי רמת סיכון בינונית יטופלו על מנת להגיע לרמת LDL-כולסטרול של פחות מ- 130 מ"ג לד"ל (ולעתים פחות מ- 100 מ"ג לד"ל), ומטופלים ברמת סיכון נמוכה יטופלו על מנת להגיע לערך של LDL-כולסטרול של פחות מ- 160 מ"ג לד"ל.

סיכום

ערכי הנורמה של כולסטרול כפי שהם משתקפים בערכים הממוצעים באוכלוסיה המערבית הנם גבוהים מהרצוי, ונושאים עמם סיכון משמעותי לפתח מחלת לב איסכמית. לכן, ברמת האוכלוסיה, יש לשאוף להורדת ערכי הכולסטרול באמצעות שינוי אורח החיים (תזונה ופעילות גופנית) החל מגיל צעיר. במטופל הבודד, יש לבצע הערכה של הסיכון הגלובלי ללקות במחלת לב כלילית, ולפי סיכון זה לקבוע את ערך היעד של LDL-כולסטרול ולתת את הטיפול הנחוץ. הטיפולים השונים להורדת ערכי כולסטרול יסקרו במאמרים הבאים בסדרה.

Steinberg D. An interpretive history of the cholesterol controversy: part I. J Lipid Res. 2005;46:179-190

American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S67-74

Keys, A. Seven Countries: A Multivariate Analysis of Death and Coronary Heart Disease. 1980. Harvard University Press, Cambridge, MA.

Lloyd-Jones DM, Larson MG, et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet 1999;353:89-92.

NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation. 2002;106:3143

Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;23;354:1264-72.

McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012;33:1787-847.

Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998;339:229-34